Características da eritropoietina (EPO), produção, funções

O eritropoietina, hemopoietina ou Epo É uma glicoproteína com funções hormonais (citoquina) responsável pela proliferação, diferenciação e controle de sobrevivência das células progenitoras de eritrócitos ou glóbulos vermelhos na medula óssea, isto é, eritropoieisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisitissisisisisisitissisisisisisitissisisissisis de medula óssea, isto é, eritropoiesisisisis.

Esta proteína é um dos vários fatores de crescimento que controlam os processos hematopoiéticos pelos quais são formados, a partir de um pequeno grupo de células -tronco pluripotenciais, as células encontradas no sangue: eritrócitos e glóbulos brancos e linfócitos. Isto é, células de linhagens mielóides e linfóides.

Esquema representando a hemopoiese, onde é incluído o processo de formação de eritrócitos ou eritropoiese, onde os atos de eritropoietina (Fonte: OpenStax College [CC por 3.0 (https: // CreativeCommons.Org/licenças/por/3.0)] via Wikimedia Commons)

Sua importância está na importância funcional que as células têm que ajuda a se multiplicar, diferenciar e amadurecer, uma vez que os eritrócitos são responsáveis ​​pelo transporte de oxigênio dos pulmões para os diferentes tecidos do corpo.

A eritropoietina foi o primeiro fator de crescimento que foi clonado (em 1985) e, atualmente, sua administração para o bem -sucedido tratamento de anemia produzido por falhas renais é aprovado pela American Drug and Food Administration (FDA) (FDA).

A noção de que a eritropoiese é controlada por um fator humoral (fator solúvel presente na circulação) foi proposto há mais de 100 anos por Carnot e Deflandre ao estudar os efeitos positivos no aumento das porcentagens de células vermelhas em coelhos tratados com soro de anêmica animais.

No entanto, não foi até 1948 quando Bonsidorff e Jalavist.

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Caracteristicas

A eritropoietina é uma proteína da família de glicoproteínas. É estável para o pH ácido e tem aproximadamente 34 kDa de peso molecular.

Possui cerca de 193 aminoácidos, que incluem uma região N-terminal hidrofóbica de 27 resíduos, que é eliminada pelo processamento co-translacional; E um resíduo de arginina na posição 166 que também é perdido, de modo que a proteína em circulação tem 165 aminoácidos.

Em sua estrutura, a formação de duas pontes dissulfur entre o desperdício de cisteína presente nas posições 7-161 e 29-33 pode ser visto, que estão ligadas à sua operação. É mais ou menos de 50% das hélices alfa, que aparentemente participam da formação de uma região ou porção globular.

Possui 40% de carboidratos, representados por três cadeias de unidades de oligossacarídeos n-unidades para diferentes resíduos de ácido aspártico (ASP) e uma cadeia O-United para um resíduo de serina (SER). Esses oligossacarídeos são feitos principalmente.

A região de carboidratos epo atende a várias funções:

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- É essencial para a atividade biológica.

- Protege da degradação ou dano causado por radicais sem oxigênio.

- As cadeias de oligossacarídeos são necessárias para a secreção de proteína madura.

Nos seres humanos, o gene que codifica essa proteína está localizado no meio do braço longo do cromossomo 7, na região Q11-Q22; Está em uma única cópia em uma região 5.4KB e tem cinco exons e quatro íntrons. Estudos de homologia indicam que sua sequência compartilha 92% de identidade com a de outros primatas e 80% com a de alguns roedores.

Produção

No feto

Durante o desenvolvimento fetal, a eritropoietina é produzida principalmente no fígado, mas foi determinado que, durante esse mesmo estágio, o gene que codifica esse hormônio também é expresso em abundância na região média dos néfrons renais.

No adulto

Após o nascimento, no que todos os estágios pós -natais poderiam ser considerados, o hormônio é produzido essencialmente nos rins. Especificamente, pelas células do córtex e pela superfície dos corpúsculos renais.

O fígado também participa da produção de eritropoietina nos estágios pós -natais, onde mais ou menos 20% do EPO total em circulação é excretado.

Outros órgãos "extras renais" onde a produção de eritropoietina foi detectada incluem células endoteliais periféricas, células do músculo liso vascular e células produtoras de insulina.

Sabe -se também que no sistema nervoso central existem alguns centros de secreção de EPO, incluindo o hipocampo, o córtex, células endoteliais cerebrais e astrócitos.

Regulação da produção de eritropoietina

A produção de eritropoietina não é diretamente controlada pela quantidade de glóbulos vermelhos no sangue, mas pelo suprimento de oxigênio nos tecidos. Uma deficiência de oxigênio nos tecidos estimula a produção de EPO e seus receptores no fígado e nos rins.

Essa ativação da expressão gênica mediada pela hipóxia é o produto da ativação da rota de uma família de fatores de transcrição conhecidos como fator 1 induzível pela hipóxia (HIF-1, do inglês Fator 1 induzível por hipóxia).

A hipóxia, então, induz a formação de muitos complexos de proteínas que cumprem diferentes funções na ativação da expressão de eritropoietina, e que são diretamente ou indiretamente unidos a fatores que traduzem o sinal de ativação para o promotor do gene EPO, estimulando sua transcrição.

Outros fatores estressantes, como a hipoglicemia (baixa concentração de açúcar no sangue), o cálcio intracelular aumenta ou a presença de espécies reativas de oxigênio também desencadeiam a rota HIF-1.

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Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da eritropoietina é bastante complexo e depende principalmente de sua capacidade de estimular diferentes cachoeiras de sinalização envolvidas na proliferação celular, que estão relacionadas, por sua vez, com a ativação de outros fatores e hormônios.

No corpo humano de um adulto saudável, há um equilíbrio entre a produção e a destruição de glóbulos vermelhos ou eritrócitos, e o EPO participa da manutenção desse equilíbrio através da substituição dos eritrócitos que desaparecem.

Quando a quantidade de oxigênio disponível nos tecidos é muito baixa, a expressão do gene da codificação para a eritropoietina aumenta nos rins e no fígado. O estímulo também pode ocorrer devido a grandes altitudes, hemólise, condições de anemia grave, hemorragias ou exposição prolongada ao monóxido de carbono.

Essas condições geram um estado de hipóxia, que faz com que a secreção do EPO aumente, há um número maior de erros de céu e a fração de reticulócitos na circulação, que são uma das células progenitoras dos eritrócitos, também aumenta.

Em quem o EPO age em?

Na eritropoiese, o EPO participa principalmente da proliferação e diferenciação das células progenitoras cometidas na linhagem dos glóbulos vermelhos (pais eritrocitados), mas também ativa a mitose nos pró -eritroblastos e nos eritrobltoses basofílicos e também acelerados Reticulócitos da medula óssea.

O primeiro nível em que a proteína trabalha está na prevenção da morte celular programada (apoptose) das células precursoras formadas na medula óssea, que atinge por interação inibitória com os fatores envolvidos nesse processo.

Como isso age?

As células que respondem à eritropoietina têm um receptor específico para este conhecido como eritropoietina ou ePOR. Uma vez que a proteína forma um complexo com seu receptor, o sinal é transferido para o interior da célula: em direção ao núcleo.

O primeiro passo para a transferência de sinal é uma mudança conformacional que ocorre após a união da proteína com seu receptor, que é, ao mesmo tempo, juntamente com outras moléculas recebidas que são ativadas. Entre eles, está a Janus-Pirosina quinase 2 (Jack-2).

Entre algumas das rotas ativadas a jusante, depois que Jack-2 medeia a fosforilação do resíduo de tirosina do receptor de época, está a rota das MAP quinases e da proteína Quinasa C, que ativam os fatores de transcrição que aumentam a expressão de genes específicos de genes específicos.

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Funções

Como muitos fatores hormonais nos organismos, a eritropoietina não se restringe a uma única função. Isso foi elucidado através de inúmeras investigações.

Além de agir como um fator de proliferação e diferenciação dos eritrócitos, essenciais para o transporte de gases através da corrente sanguínea, a eritropoietina parece cumprir algumas funções adicionais, não necessariamente relacionadas à proliferação celular e à diferenciação celular.

Na prevenção de lesões

Estudos sugeriram que a EPO impede lesões celulares e, embora seus mecanismos de ação não sejam conhecidos exatamente, acredita -se que os processos apoptóticos produzidos por tensão de oxigênio reduzidos ou ausentes possam prevenir, excitar toxicidade e exposição a radicais livres.

Em apoptose

Sua participação na prevenção da apoptose foi estudada pela interação com os fatores determinantes nas cachoeiras de sinalização: Janus-Marosina quinase 2 (JAK2), Caspasa 9, Caspasa 1 e Caspasa 3, Glycogênio Syntasa Volc Apoptótico 1 (APAF-1) e outros.

Funções em outros sistemas

Participe da inibição da inflamação celular inibindo algumas citocinas pró-inflamatórias, como a interleukina 6 (IL-6), o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a proteína química-de monócitos 1.

No sistema vascular, foi demonstrado que colabora na manutenção de sua integridade e na formação de novos capilares a partir de embarcações existentes em áreas sem vasculatura (angiogênese). Além disso, evita a permeabilidade da barreira hematoencefálica durante as lesões.

Acredita -se que estimule a neovascularização pós -natal, aumentando a mobilização de células progenitoras da medula óssea para o resto do corpo.

Tem um papel importante no desenvolvimento de células neurais progenitoras através da ativação do fator nuclear KB, que promove a produção de células -tronco nervosas.

Atuando em conjunto com outras citocinas, o EPO tem uma função "moduladora" no controle das rotas de proliferação e diferenciação dos megacariócitos e dos granulócitos-monócitos.

Referências

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