Tipos, funções e destinatários de anafilotoxinas

As Anafilotoxinas São fragmentos de peptídeos de baixo peso molecular que são gerados pela ativação do sistema de complemento. Eles são altamente hidrofílicos, com uma estrutura no Alpha Hall ligado por 3 pontes dissulfeto.

Eles são ativados proteoliticamente por ruptura em um local específico, formando fragmentos A e B. Esses peptídeos se ligam a receptores específicos expressos na superfície das células e amplificam uma variedade de reações inflamatórias, agindo como ativadores celulares.

Proteína do tipo c5a anafilotoxina. Por Jawahar Swaminathan e funcionários do MSD do Instituto Europeu de Bioinformática [Domínio Público (https: // CreativeCommons.org/licenças)], da Wikimedia Commons.

Suas funções efetoras incluem quimiotoxis, liberação de mediadores inflamatórios e granulócitos, mastócitos e macrófagos. Recentemente, também foi evidenciado que as anaflotoxinas são geradas localmente dentro dos tecidos pela presença de patógenos.

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Pessoal

As anafilotoxinas incluem peptídeos C3a, C5a e C4a. Estes são fragmentos de divisão de baixa massa molecular (± 10 kDa) da cadeia α dos componentes do complemento C3, C4 e C5, respectivamente, que são liberados durante a ativação do complemento.

No entanto, deve -se notar que, para C4A, só foi demonstrado que ele se junta ao seu receptor com baixa afinidade e nenhum receptor específico do mesmo foi identificado.

Por sua vez, o C5A é o mais poderoso desses peptídeos, ou seja, promove a inflamação e é um chimio atraente para neutrófilos, macrófagos e monócitos.

Embora os vertebrados inferiores tenham sistemas de complemento que se acredita que trabalhem de maneira semelhante aos dos mamíferos, os receptores de anafiloxina não foram anteriormente caracterizados em nenhum vertebrado não -mamífero.

Funções

As anafilotoxinas são geradas a partir da divisão enzimática durante o curso de ativação do complemento por meio de estradas clássicas, lectinas ou alternativas.

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Na cachoeira de ativação do complemento, a divisão de C3 ou C5 para o C3 ou C5 convertida leva à geração de um fragmento grande, C3b ou C5b e um pequeno fragmento de peptídeo, C3a ou C5a.

C3B e C5B continuam a cachoeira de ativação do complemento em superfícies microbianas ou celulares, enquanto C3a e C5a são liberadas na fase fluida para atuar como anafilotoxinas, que mediam várias ações biológicas.

Eles aumentam a permeabilidade vascular, estimulando as contrações do músculo liso e induzindo a libertação da histamina dos mastócitos e dos grânulos secretores dos granulócitos e macrófagos.

Além disso, o C5A, um dos peptídeos mais poderosos, é um quimioatraente poderoso para neutrófilos e outros leucócitos.

Nenhuma propriedade quimioatrayente não foi atribuída ao C4A, enquanto as de C3A parecem principalmente a eosinófilos, mastócitos e células -tronco hemopoiéticas a contração do músculo liso, aumento da permeabilidade dos capilares sanguíneos e até o choque anapilático.

Resumo da rota de ativação em cascata do complemento. Por Perhelion [Domínio Público (https: // CreativeCommons.org/licenças)], da Wikimedia Commons.
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Associação de C5a e C3a com patogênese

Embora a inflamação C5a e C3a desempenhe um papel importante no controle da infecção, uma série de estudos clínicos mostrou que eles também estão associados à patogênese de várias doenças inflamatórias e autoimunes, como sepse, o lúpus eritematoso sistêmico (LES), a perda de gravidez, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (SAFL), isquemia e asma.

Dessa maneira, foi sugerido que atacar os receptores e/ou ligantes de C5a e C3a poderia reduzir as respostas inflamatórias indesejadas, bem como danos teciduais a certas condições patológicas. C5A e C3A podem ser brancos terapêuticos eficientes.

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Receptores

Em geral, as anafilotoxinas exercem a maioria das atividades biológicas através da união de três receptores relacionados; O receptor C3A, o receptor C5A e o receptor do tipo C5A, C5L2.

Nos seres humanos, foram identificados três tipos de receptores transmembranares que mediam as ações das anaflotoxinas: o C3AR, que se junta especificamente a C3a; o C5AR, que se liga a C5a; e o C5L2, para o qual as três anafilotoxinas podem ser ligantes.

Os dois primeiros receptores são acoplados a proteínas G regulatórias, enquanto o receptor C5L2 foi mostrado.

A distribuição desses receptores não se limita aos leucócitos. Eles também são expressos em muitos tipos de células não -milóides, incluindo hepatócitos, células epiteliais pulmonares, células endoteliais, astrócitos cerebrais e células microgliais.

Nesses tipos de células, eles podem mediar a participação de anafilotoxinas em várias condições neurológicas vasculares, pulmonares, regenerativas e degenerativas.

Se as anaflotoxinas não se ligam aos seus receptores, essas são rapidamente digeridas por carboxipos de plasma, que eliminam o resíduo da arginina C-terminal de cada peptídeo.

Os derivados da arginina estão inativos ou têm atividades 10 a 1000 vezes mais baixas que as dos peptídeos nativos.

Sistemas de complemento em vertebrados inferiores

Os vertebrados inferiores, como répteis, anfíbios e peixes, têm sistemas de complemento que, de várias maneiras, são considerados funcionalmente semelhantes aos dos mamíferos.

Respostas imunes protetoras foram demonstradas por complemento, como citólise e opsonização, em alguns desses animais.

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Recentemente, foi demonstrado que o tunicado C3a Ciona intestinalis Possui atividades quimiotáticas para hemócitos tunicados, sugerindo a presença de um receptor C3AR nesses animais.

Esses protocordamentos podem não possuir C4A e C5A, por isso acredita -se que a rota de ativação do complemento clássico, que produz C4A e a rota lítica, que gera C5a está ausente nesses animais.

No entanto, os gnathostomes têm todas as rotas de ativação de complemento conhecidas, e as moléculas C3, C4 e C5 de várias espécies de peixes foram identificadas. Curiosamente, os peixes têm múltiplas isoformas de vários dos componentes do complemento, incluindo C3, C2 / BF, C4 e C5.

Embora diferentes funções tenham sido sugeridas para isoformas C3, resta estabelecer se existem diferentes receptores para essas isoformas.

Referências

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