Ativação e funções de inflamenoma

Ele inflamação É um complexo composto por vários domínios proteicos localizados no citosol celular, cuja função é atuar como receptores e sensores do sistema imunológico inato. Esta plataforma é uma barrie de defesa.

Vários estudos em camundongos indicam o papel do inflamassoma na aparência de doenças graves para a saúde pública. Portanto, foi estudada a elaboração de drogas que afetam o inflamasoma para melhorar as doenças inflamatórias.

Estrutura do inflamassoma. Por Haitao Guo [CC BY-SA 4.0 (https: // CreativeCommons.Org/licenças/por/4.0)], da Wikimedia Commons.

Inflamms induzem doenças inflamatórias, autoimunes e neurodegenerativas, como esclerose múltipla, Alzheimer e Parkinson Parkinson. Bem como distúrbios metabólicos, como aterosclerose, diabetes tipo 2 e obesidade.

Sua descoberta foi feita por um conjunto de pesquisadores sob a direção do DR. Tschopp (Martinon 2002). A formação dessa estrutura se deve à indução da resposta imune, cujo objetivo é a eliminação de microorganismos patogênicos ou função como sensor e ativador de processos inflamatórios celulares.

A montagem desta plataforma produz a estimulação da Procaspase-1 ou da Procaspa-11, que causa a formação da caspase-1 e da caspase-11. Esses eventos originam a produção de citocinas pró-inflamatórias da interleucina tipo 1, chamada interleucina-1 beta (IL-1β) e interleucina-18 (IL-18), que vêm de Proil-1β e Proil-18.

Os inflamomos são estruturas importantes, ativadas por uma variedade de PAMPs (padrões moleculares associados a um patógeno) e umidade (padrões moleculares associados a danos). Eles induzem o corte e a liberação do beta interleucina-1 (IL-1β) e interleucina-18 (IL-18) citocinas pró-inflamatórias (IL-18) (IL-18). Eles são formados por um receptor com domínio da união de nucleotídeos (NLR) ou AIM2, ASC e Caspasa-1.

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Ativação do inflamassoma

Inflamasomas são soldados que aparecem no citosol celular. Esse tipo de resposta se deve à presença de agentes suspeitos, como PAMPS e DAMS (Lamkanfi et al, 2014). A ativação dos receptores citoplasmáticos da família de domínio da união nucleotídica (NLR) origina o complexo.

Alguns exemplos são NLRP1, NLRP3 e NLRC4, bem como outros receptores, como o So So -Challing ausente no melanoma 2 (AIM2). Dentro deste grupo, o inflamassoma que foi avaliado em maior medida é o NLRP3, devido à sua grande importância fisiopatológica, em processos infecciosos e inflamatórios. O adaptador ASC e a proteína efetiva Caspasa-1 também participam.

Nascimento de NLRP3

NLRP3 Flammage nasceu em resposta a um grupo de sinais que podem ser componentes bacterianos, fúngicos, protozoários ou virais. Bem como outros fatores como a adenosina trifosfato (ATP), sílica, ácido úrico, certas toxinas indutivas de poros, entre muitos outros (Halle 2008). A Figura 1 mostra a estrutura NLRP3.

NLRP3 Flamassoma é ativado por sinais variados, que se assemelham ao fogo artificial que indica à referida estrutura que começa a funcionar. Exemplos são a saída de potássio da célula, a produção de componentes reativos ao oxigênio das mitocôndrias (ROS), a libertação da cardiolipina, DNA mitocondrial ou Catepsina.

Sinais moleculares relacionados a microorganismos patogênicos (PAMP) ou indutores de perigo (DAMP) e citocinas pró-inflamatórias (como TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18), acordar NF-kb-kb. Este é o sinal para a ativação do inflamassoma nlrp3. Induz a produção de NLRP3, Pro-IL1β e Pro-IL-18, e citocinas pró-inflamatórias, como IL-6, IL-8 e TNF-α, entre outros.

Um sinal subsequente informa ao Inflamassoma NLRP3 que é montado para que o complexo NLRP3/ASC/pró-CASASA-1 apareça, que informa o CASPASA-1 que deve ser ativado. A etapa posterior induz que Pro-C-1β e Pro-Il-18 amadurecem e originam IL-1β e IL-18 em suas formas ativas.

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IL-1β e IL-18 são citocinas que suportam o processo inflamatório. Além disso, juntamente com esses eventos, a apoptose e piroptosi podem aparecer.

Modelos de ativação do NLRP3. Por rjOO317 [CC BY-SA 3.0 (https: // CreativeCommons.Org/licenças/BY-SA/3.0)], da Wikimedia Commons.

Funções de inflamassoma

O infamoss do NLRP3 está em macrófagos, monócitos, células dendríticas e de neutrófilos. Pode ser um anjo quando ataca agentes infecciosos, ativando o processo inflamatório. Ou pelo contrário, um demônio que pode induzir o avanço de várias doenças. Isso se origina de uma desordem e sem ativação de controle quando seu regulamento é afetado.

Inflamasoma é o principal ator em eventos da fisiologia e patologia de algumas doenças. Foi observado que intervém em doenças associadas à inflamação. Por exemplo, diabetes tipo 2 e aterosclerose (Duewell et al, 2010).

Alguns estudos mostram que as síndromes auto-inflamatórias são devidas a problemas na regulação do NLPR3, que causa inflamação muito profunda e desordenada, aparentemente associada à produção de IL-1β. Com o uso de antagonistas desta citocina, a doença diminui seus efeitos nocivos nos indivíduos afetados (Meinzer e Col, 2011).

Papel dos inflamasomas no desenvolvimento de doenças

Algumas investigações mostraram que os inflamasomas são importantes nos danos produzidos durante doenças hepáticas. Imaeda et al. (2009) sugerem que o inflamassoma nlrp3 atua em acetaminofeno hepatotoxicidade. Esses estudos observam que camundongos com tratamento com acetaminofeno e falta de NLRP3 têm menos mortalidade.

NLRP3 Flammage funciona como um regulador de homeostase intestinal modulando a resposta imune à microbiota intestinal. Em camundongos deficientes em NLRP3, a quantidade e o tipo de microbiota (Dupaul-Chicoine et al, 2010) mudam.

Em conclusão, o inflamassoma pode atuar do lado bom como uma plataforma molecular que ataca infecções, bem como o lado sombrio, como o ativador de Parkinson, Alzheimer, Diabetes mellitus tipo 2 ou aterosclerose, para mencionar apenas alguns.

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Referências

1. Strowig, t., Henao-Mejia, J., Elinav, e. & Flavell, r. (2012). Inflammasomos em saúde e doença. Nature 481, 278-286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). O inflammasoma: para a plataforma molecular, desencadeando a ativação de caspases inflamatórias e o processamento de proil-betes. Moll Cell, 10: 417-426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Inflamasomos: mecanismo de ação, papel na doença e terapêutica. Nat Med, 21 (7): 677-687. 
4. Lamkanfi, m. & Dixit, V.M. (2014). Mecanismos e funções de inflammasomos. Cell, 157, 1013-1022.
5. Falle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ & Golenbock DT. (2008). O inflamassoma nalp3 está envolvido na resposta imune inata ao amilóide-beta. Nat. Immunol, 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernifeind FG, et al. (2010). NLRP3 inflammasomes são necessários. Nature, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer U, Quartier P, Alexandra J-F, Hentgen V, Retadez F, Koné-Paut I. (2011). Interleucina-1 direcionando medicamentos na febre familiar do Mediterrâneo: uma série de casos e uma revisão da literatura. Artrite semin Rheum, 41 (2): 265-271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretsian G, Doon K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, et al. (2010). Controle da homeostase intestinal, colite e câncer colorretal asociado por colite pelas caspases inflamatórias. Imunidade, 32: 367-78. Doi: 10.1016/j.Imuni.2010.02.012