Doenças mitocondriais sintomas, causas, tratamentos

As Doenças mitocondriais Eles são um grupo muito heterogêneo de distúrbios que surgem como resultado da disfunção da cadeia respiratória mitocondrial. Eles são o resultado de mutações espontâneas ou herdadas, no DNA mitocondrial ou no DNA nuclear.

Essas mutações levam a funções alteradas de proteínas ou moléculas de RNA (ácido ribonucleico) que normalmente residem em mitocôndrias. A cadeia respiratória mitocondrial é composta por cinco complexos (I, II, III, IV e V) e duas moléculas que atuam como um elo de ligação; A coenzima q e o citocromo c.

Mitocôndria

A ampla gama de alterações no metabolismo oxidativo mitocondrial, condições de imagens heterogêneas abrangidas sob a denominação de doenças mitocondriais. Mas, para entender melhor o que esses distúrbios são saber o que são mitocôndrias.

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Relação da doença mitocondrial-mitocondria

Mitocôndrias são organelas citoplasmáticas envolvidas na fosforilação oxidativa. Eles são responsáveis ​​pela criação de mais de 90% da energia necessária pelo corpo para manter a vida e apoiar o crescimento.

Quando as mitocôndrias falham, cada vez menos energia é gerada dentro da célula causando danos às células e até a morte da célula. Se esse processo for repetido em todo o corpo, os sistemas completos começam a falhar e a vida da pessoa que sofre pode ser severamente comprometida.

A doença afeta principalmente crianças, mas o início da doença em adultos está se tornando cada vez mais comum. 

Sabe -se que cada célula humana contém milhares de cópias de DNA mitocondrial. No nascimento, eles geralmente são todos idênticos, o que é chamado de homoplasmia. Pelo contrário, indivíduos com distúrbios mitocondriais podem abrigar uma mistura de DNA mitocondrial mutado e selvagem dentro de cada célula, que é chamado de heteroplasmia.

Enquanto alguns distúrbios mitocondriais afetam apenas um órgão, muitos outros distúrbios mitocondriais implicam sistemas orgânicos múltiplos e geralmente têm características neurológicas e miopáticas. Os distúrbios mitocondriais podem ser apresentados em qualquer idade.

Prevalência

Quanto à prevalência, os distúrbios mitocondriais são mais comuns do que se acredita anteriormente, a ponto de ser um dos distúrbios metabólicos hereditários mais frequentes.

Com base nos dados disponíveis, uma estimativa conservadora da prevalência de doenças mitocondriais é de 11,5 por 100.000 habitantes.

Doenças mitocondriais mais frequentes

Como as mitocôndrias desempenham tantas funções diferentes em tecidos diferentes, existem literalmente centenas de doenças mitocondriais. Cada distúrbio produz um espectro de sintomas e sinais que podem ser confundidos para pacientes e médicos no diagnóstico precoce.

Devido à interação complexa entre as centenas de genes e células que devem cooperar para manter nosso mecanismo metabólico funcionando sem problemas, é um selo distinto de doenças mitocondriais que as mutações de DNA mitocondrial idênticas podem produzir doenças não idênticas.

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Assim, algumas das síndromes e sinais mais frequentes de patologia mitocondrial são os seguintes:

• Síndrome de Alpers-Huttenlocher: É caracterizado por hipotonia, convulsões e insuficiência hepática.
• Síndrome de neuropatia atáxica: Caracterizado por epilepsia, disartria e/ou miopatia.
• Oftalmoplejía externo progressivo crônico (CPEO): Curar com oftalmoplejía externo, ptose bilateral e miopatia proximal leve.
• Síndrome de Kearns-Sayre (KSS): Ophthamoplejía externo progressivo que começa antes dos 20 anos, retinopatia pigmentar, ataxia, miopatia, disfagia, diabetes mellitus, hipoparatireoidismo, demência.
• Síndrome de Pearson: Anemia sideroblástica na infância, pancitopenia, insuficiência pancreática exócrina, defeitos tubulares renais.
• Micopatia e acidose lática infantil: Hipotonia no primeiro ano de vida, alimentos e dificuldades respiratórias. A forma fatal pode estar associada à cardiomiopatia e/ou síndrome de toni-fanconi-debre.
• Síndrome de Leigh: Sinais de encefalopatia do cerebelo e do tronco cerebral do começo da criança, história materna de doença neurológica ou síndrome de Leight.
• Síndrome de depleção de DNA mitocondrial (MDS): Comece durante a infância e caracterizado por fraqueza muscular e/ou insuficiência hepática.
• Fraqueza neurogênica com ataxia e rinite pigmentosa (NARP): A neuropatia periférica do início de adulto ou tarde na infância, ataxia, retinopatia pigmentar.
• A encefaliopatia mitocondrial com acidose lática e episódios de AVC (síndrome de melas): Episódios que simulam derrame antes dos 40 anos, convulsões e/ou demência e acidose lática.
• Mioclônico epiléptico mioclônico com ataxia sensorial (Messa): Caracterizado por miopatia, convulsões e ataxia cerebelar.
• Epilepsia mioclônica com fibras vermelhas rasgadas (Merrf): Mioclonia, convulsões, ataxia cerebelar, miopatia, demência, atrofia óptica e espasticidade.
• Mitrocondrial de encefalopatia neurogastinal (mngie): Comece antes da idade.
• Neuropatia óptica hereditatia de leber (lhon): Insuficiência visual subaguda bilateral. Idade média de início aos 24 anos. Mais prevalência em mulheres do que em homens com uma proporção de 4: 1. Caracterizado por distonia e síndromes de pré -citação cardíaca.

Sintomas

Os sintomas das doenças mitocondriais são muito variadas e dependem de onde o dano está localizado, entre outras coisas.

Alguns distúrbios mitocondriais afetam um único órgão, mas a maioria implica vários sistemas. Portanto, os sintomas gerais mais frequentes da doença mitocondrial incluem:

• Defeito de crescimento
• Atraso psicomotor
• Ptose parpebral
• Ophthalmoplejía externo
• Alterações oculares
• Miopatia proximal
• Exercício de intolerância
• Hipotonia central ou periférica
• Cardiomiopatia
• Surdez neurossensorial,
• Atrofia óptica
• Retinopatia pygenta
• Diabetes mellitus
• Problemas gastrointestinais
• Síndrome de má absorção
• Distúrbios endócrinos
• Distúrbios hematológicos

Os sintomas relacionados ao sistema nervoso central flutuam com frequência e, entre eles, estão:

• Encefalopatia
• Convulsões
• Demência
• Enxaqueca
• Episódios semelhantes ao derrame
• Ataxia
• Espasticidade

Causas

Os distúrbios mitocondriais podem ser causados ​​por defeitos de DNA nuclear ou DNA mitocondrial. Defeitos genéticos nucleares podem ser herdados de maneira autossômica ou autossômica recessiva. Defeitos de DNA mitocondrial são transmitidos por herança materna.

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As supressões de DNA mitocondrial geralmente ocorrem de Novo e, portanto, causam a doença em um único membro da família.

O pai de um indivíduo afetado não corre o risco de ter a variante patogênica do DNA mitocondrial, mas a mãe de um indivíduo afetado, geralmente tem a variante patogênica mitocondrial e pode ou não apresentar sintomas.

 Diagnóstico de doenças mitocondriais

Com mais de 1000 genes nucleares que codificam proteínas mitocondriais, o diagnóstico molecular pode ser um desafio.

Portanto, o diagnóstico de doenças mitocondriais é baseado em suspeita clínica, sugerida pelos dados da anamnese, exame físico e resultados de explorações complementares gerais. Posteriormente, testes de disfunção mitocondrial específicos são realizados.

As explorações geralmente necessárias no processo de estudo da doença incluem:

• Exame de fundo que permite observar o interior do globo ocular para diagnosticar uma doença.
• Eletroencephaografia (EEG).
• Potenciais evocavam potenciais visuais auditivos, somatossensoriais e potenciais.
• Eletromiograma (EMG).
• Estudo eletroneurográfico, bem como testes de neuroimagem, como TC cerebral e, especialmente, ressonância magnética cerebral (RM), sendo RM espectroscópico muito útil.

Por exemplo, observou -se que sinais hiperinciais bilaterais nos núcleos da base são típicos da síndrome de Leight.

As lesões do tipo de infarto nos hemisférios cerebrais posteriores estão presentes na síndrome de melas, enquanto sinais difusamente anormais da substância branca do cérebro são exibidos na síndrome de Kearn-Sayre.

As calcificações dos gânglios da base são comuns na síndrome de Melas e Kearn-Sayre.

Estudo metabólico inicial

Um estudo metabólico inicial é geralmente realizado e, em seguida, realiza testes de confirmação de diagnóstico, como estudos morfológicos e histoenzimáticos, microscopia eletrônica, estudo bioquímico e estudo genético destinado a demonstrar alterações no DNA mitocondrial e no futuro também do DNA nuclear.

Estudo genético

Quanto ao estudo genético, verificou -se que em alguns indivíduos, o quadro clínico é característico de um distúrbio mitocondrial específico e o diagnóstico pode ser confirmado pela identificação de uma variante patogênica do DNA mitocondrial

Por outro lado, na maioria dos indivíduos, esse não é o caso, e é necessária uma abordagem mais estruturada, estudando da história da família, análise de sangue e / ou concentração de lactato no líquido cefalorraquidiano a estudos de neuroimagem, avaliação cardíaca e genético molecular Testes.

Testes clínicos

Finalmente, em muitas pessoas em que o teste genético molecular não fornece muita informação ou não pode confirmar um diagnóstico, uma variedade de diferentes ensaios clínicos pode ser realizada, como uma biópsia muscular para a função da cadeia respiratória.

Tratamento

Não há tratamento curativo específico para doenças mitocondriais. O tratamento da doença mitocondrial é em grande parte suporte, paliativo e pode incluir o diagnóstico precoce e o tratamento do diabetes mellitus, freqüência cardíaca, correção de ptose, substituição de lentes intra -oculares para cataratas e implementação coclear para neurossensory Auditório.

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Medidas gerais

Entre as medidas gerais estão:

1. Evitação do estresse térmico (febre ou baixas temperaturas)
2. Evite exercício físico intenso. O exercício aeróbico, no entanto, pode melhorar a capacidade de energia muscular.
3. Avitação de medicamentos deprimentes da cadeia respiratória mitocondrial (fenitoína, barbitúricos), bem como a síntese da síntese de proteínas mitocondriais (cloranfenicol, tetraciclinas) ou metabolismo da carnitina (ácido valproico).

Medidas farmacológicas

Entre as Medidas farmacológicas se encontram:

• Coenzima Q10 (Ubiquinona): poderoso antioxidante que transfere elétrons dos complexos I e II para o citocromo c.
• Idebenona: semelhante ao coq10. Atravessa a barreira hematoencefálica e tem poder antioxidante.
• Vitaminas: como riboflavina e succinato de sódio. O tratamento de vitamina K e C melhora a fosforilação oxidativa. Em algumas alterações da cadeia respiratória mitocondrial, as observações isoladas de melhora clínica foram comunicadas através da administração de tiamina, niacinamida e riboflavina, uma vez que atuam como cofatores na cadeia de transporte de elétrons de elétrons mitocondriais. O ácido lipóico também pode ser eficaz aumentando a síntese celular de ATP e facilitando o uso e oxidação da glicose.
• Inibidores de corticosteróides e monoamineoxidase: eles podem ser eficazes, porque inibem a peroxidação e que protegem as membranas.
• L-carnitina: melhora a fraqueza muscular, a cardiomiopatia e ocasionalmente a encefalopatia.
• L-Triptophane: pode ocasionalmente exercer melhora da mioclonia e ventilação em alguns pacientes com MERRF.
• O dicloroacetato de sódio: inibe a síntese hepática de glicose e estimula seu uso por tecidos periféricos, melhorando o metabolismo oxidativo cerebral. Deve ser usado em associação para tiamina.

Previsão

As doenças mitocondriais normalmente constituem processos degenerativos, embora em certos casos possam ter um curso estacionário crônico, na forma de manifestações neurológicas recorrentes e até mostrar melhorias espontâneas até a recuperação, como é o caso do déficit benigno de Cox de Cox.

Geralmente, a previsão é melhor em formas miopáticas puras do que em encefalopático. A doença em crianças é geralmente mais agressiva do que em pessoas em que já se manifesta como adultos.

O tratamento em geral alcança mais do que uma desaceleração do processo natural, com algumas exceções, entre as quais são os processos de deficiência primária no CoQ10 ou na carnitina.

Referências

1. Chinnery, p. F. (2014). Visão geral dos distúrbios mitocondriais. Revisões de genes,
2. Harpa, J., Cruz-Martinez, a., Campos e., Gutierrez-Molina, m., et al. (2003). Prevalência e progressão de doenças mitocondriais: um estudo de 50 pacientes. Nervo muscular, 28, 690-695.
3. Eirís, j., Gómez, c., Branco, m. QUALQUER. & Castro, M. (2008). Doenças mitocondriais. Protocolos de diagnóstico terapêuticos da AEP: neurologia pediátrica, 15, 105-112.