Estrutura de prostaglandinas, síntese, funções, inibidores

As prostaglandins São substâncias semelhantes aos hormônios da produção e ação local, de vida extremamente curta, composta de ácidos graxos poliinsaturados e oxigenados, com um amplo espectro de potentes efeitos de potência. Eles são produzidos pela maioria dos eucariotos e quase todos os órgãos e tipos de células.

Prostaglandinas (PG abreviado) devem seu nome ao qual foram primeiro isolados da próstata de ovelhas. Eles são membros de uma família de ácidos graxos essenciais chamados eicosanóides, aludindo à sua característica de ter 20 carbonos (a raiz grega "Eikosi", usada para formar este termo, significa vinte).

Fonte: Calvero. [Domínio público]

Apesar de sua multifuncionalidade, todas as prostaglandinas têm a mesma estrutura molecular básica. Eles são derivados do ácido araquidônico, que por sua vez deriva de fosfolipídios de membranas celulares.

Quando necessário, eles são liberados, usados ​​e degradados para compostos inativos, tudo sem migrar dos tecidos onde são sintetizados.

As prostaglandinas diferem dos hormônios em: 1) não devem ser produzidos por glândulas especializadas; e 2) não ser armazenado e não ser transportado para longe do seu local de síntese. Este último fato se deve ao fato de que eles degradam em alguns segundos. No entanto, às vezes eles são chamados de autocóides ou hormônios teciduais.

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História

Em 1930, r. Kurzrok e c. C. Lieb disse que o endométrio uterino humano contraiu e relaxou ritmicamente quando exposto ao sêmen. Em 1935, u. S. Von Euler disse que esse tipo de contração se deve à ação de um tipo de lipídio não saturado até então desconhecido, que ele chamou de prostaglandina.

Em 1957, S. Bergström e J. Sjövall primeiro se referiu à síntese do ácido araquidônico e ao isolamento em sua forma cristalina de prostagandina (PGF_2α). Em 1960, esses autores disseram que purificaram uma segunda prostaglandina (PGE₂).

Entre 1962 e 1966, S equipes. Bergström (em colaboração com B. Samuelsson) e D. PARA. Van Dorp disse que alcançou a síntese de PGE₂ do ácido araquidônico e elucidaram as estruturas cristalinas do PGF_2α E o PGE₂.

Essas descobertas permitiram a síntese de prostaglandinas em quantidades suficientes para realizar estudos farmacológicos. Em 1971, J. R. Vane disse que aspirina e agentes anti -inflamatórios não esteróides inibem a síntese de prostaglandinas.

Por sua pesquisa sobre prostaglandinas, S. von Euler em 1970 e s. Bergström, b. Samuelsson e R. Vane em 1982, eles receberam o Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia.

Estrutura

As prostaglandinas são derivadas de um lipídeo hipotético, chamado ácido prostanóico, com 20 átomos de carbono, dos quais aqueles numerados de 8 a 12 formam um anel de ciclopentano, e os numerados de 1 a 7 e de 12 a 20, formam dois paralelos de cadeias ( chamado R1 e R2) que começam do referido anel.

Existem 16 ou mais prostaglandinas, principalmente designadas com o acrônimo PG, ao qual uma terceira letra (A-I) é adicionada que denota os substituintes do anel ciclopentano, e um subscrito composto por um número que denota a quantidade de links duplos em R1 e R2, e às vezes também para um símbolo, que denota outros detalhes estruturais.

Os substitutos do anel de cicopentano podem ser, por exemplo: a = cetonas α,β-insaturado (PGA); E = β-Hidroxicotonas (PGE); F = 1,3-dioles (PGF). PGA-PGI são os principais grupos de prostaglandinas.

No caso de PGF₂, O acrônimo indica que é uma prostaglandina do grupo F com duas ligações duplas em R1 e R2. No caso de PGF_α, α Indica que o grupo OH carbon 9 está do mesmo lado do anel de ciclopentano como R1, enquanto em PGF_β, β Indica o contrário.

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Síntese

A síntese da prostaglandina aumenta em estímulos de resposta que perturbam as membranas celulares, como irritantes químicos, infecções ou traumas mecânicos. Mediadores inflamatórios, como citocinas e complemento, acionam esse processo.

Hidrólise da fosfolipase para₂ faz fosfolipídios da membrana celular se transformarem em ácido araquidônico, precursor da maioria dos eicosanóides. Catálise da ciclooxigenase (enzimas Cox), também chamada prostaglandina Synthes₂.

As células humanas produzem duas isoformas de ciclooxigenase, COX-1 e COX-2. Eles compartilham 60% de homologia no nível de aminoácidos e são semelhantes na estrutura tridimensional, no entanto, são codificados por diferentes genes dos cromossomos.

Cox-1 e Cox-2 catalisam duas etapas de reação: 1) formação de anel de ciclismo e adição de dois ou₂, Para formar PGG₂; 2) Conversão de um grupo de hidroperóxido em um grupo de OH, para formar PGH₂. Por ação de outras enzimas, PGH₂ Ele se transforma nas outras prostaglandinas.

Apesar de catalisar as mesmas etapas de reação, as diferenças na localização das células, expressão, regulação e requisitos de substrato entre COX-1 e COX-2 determinam que cada um inicia a síntese de prostaglandinas estrutural e funcionalmente diferentes.

Funções

Como o espectro de seus modos de ação e efeitos fisiológicos é muito amplo, é difícil elaborar uma lista exaustiva e detalhada das funções da prostaglandina.

Em geral, essas funções podem ser classificadas com base nas duas enzimas Cox envolvidas (recentemente, a existência de uma terceira enzima Cox) foi levantada.

A COX-1 promove a síntese permanente de prostaglandinas, necessária para a homeostase diária do corpo, que modula o fluxo sanguíneo, a contração e o relaxamento dos músculos dos sistemas digestivos e respiratórios, temperatura, proliferação da mucosa gástrica e intestinal, a operação de plaquetas e antitrombogênese.

A COX-2 promove a síntese transitória das prostaglandinas, necessária para eventuais processos fisiológicos ou para a cicatrização de doenças ou danos traumáticos, que modulam a inflamação, febre, dor, cura, adaptação ao estresse renal, deposição do osso trabecular, ovulação, placentação, contrações uterinas e trabalho.

Receptores

Para cumprir sua ampla variedade de funções, as prostaglandinas devem estar obrigadas a receptores (proteínas de superfície às quais são fixas) específicas para as células alvo. O modo de ação das prostaglandinas talvez dependa menos de sua estrutura molecular do que nesses receptores.

Existem receptores de prostaglandina em todos os tecidos corporais. Embora esses receptores tenham características estruturais comuns, eles mostram especificidade para grupos de prostaglandinas primárias.

Por exemplo, PGE₂ liga -se aos receptores DP, EP_1, Ep₂, Ep₃ e ep₄; PGI₂ liga -se ao receptor IP; PGF_2α Junta -se ao receptor FP; TXA₂ liga -se ao receptor TP.

As prostaglandinas e esses receptores atuam em conjunto com um grupo de moléculas regulatórias chamadas proteínas G, capazes de enviar sinais através de membranas celulares, que é chamada de transdução.

Através de um mecanismo molecular complexo, as proteínas G atuam como interruptores que podem ser desligados ou ligados.

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Inflamação

Os quatro sintomas clássicos da inflamação são edema, blush, alta temperatura e dor. Inflamação Uma resposta do sistema imunológico a traumas mecânicos, agentes químicos, queimaduras, infecções e várias patologias. É uma adaptação que normalmente permite curar tecidos e restaurar o equilíbrio fisiológico.

A inflamação persistente pode estar envolvida no desenvolvimento de danos teciduais e orgânicos, artrite, câncer e doenças autoimunes, cardiovasculares e neurodegenerativas. Três prostaglandinas, especificamente PGE₂, PGI₂ e PGD₂, Eles têm um papel fundamental no desenvolvimento e duração da inflamação.

Pge₂ É a prostaglandina mais abundante e funcionalmente diversa. É de grande interesse porque está envolvido nos quatro sintomas clássicos da inflamação.

Causar edema, blush e temperatura aumentam porque a dilatação arterial e a permeabilidade vascular aumentam. Produz dor porque age diretamente no sistema nervoso.

PGI₂ É um poderoso vasodilatador de grande importância na regulação da homeostase cardíaca. É a prostaglandina mais abundante no líquido sinovial das articulações artríticas. PGD₂ Está presente no sistema nervoso e nos tecidos periféricos. Ambas as prostaglandinas causam edema agudo e dor.

Inibidores

O ácido acetilsalicílico (AAC), ou aspirina, foi comerciante de 1899 pela empresa farmacêutica alemã Bayer. Em 1971, foi determinado que os atos de aspirina inibindo a síntese de prostaglandinas.

Formulário AAC, por acetilação, uma ligação covalente com o local ativo das enzimas Cycloxygenas (COX-1, COX-2). Esta reação é irreversível e gera um complexo inativo aac-cox. Nesse caso, as células devem produzir novas moléculas de Cox para retomar a produção de prostaglandinas.

A inibição da produção de prostaglandina reduz a inflamação e a dor causada por eles. No entanto, outras funções importantes também são afetadas.

As prostaglandinas modulam a regeneração da mucosa gástrica que protege o estômago de seus próprios ácidos e enzimas. A perda de integridade dessa mucosa pode causar a aparência de úlceras.

Além da AAC, muitos outros atos anti -inflamatórios não -esteróides (AINEs) inibem a síntese das prostaglandinas por inativação de enzimas de Cox.

Vários AINEs (entre parênteses alguns de seus nomes comerciais) de uso comum são: acetaminofeno ou paracetamol (Tylenol^®), Diclofenac (Voltaran^®), Etodolac (Lodine^®), Ibuprofeno (motrin^®), Indometacina^®), Cetoprofeno (Orudis^®), Meloxicam (Movimex^®), Naproxen (Naprosyn^®), Piroxicam (Feldene^®).

Doenças relacionadas

Os distúrbios da produção e ação das prostaglandinas estão envolvidos em problemas reprodutivos, processos inflamatórios, doenças cardiovasculares e câncer.

As prostaglandinas são muito importantes em: 1) a contração do músculo liso e da inflamação, que afeta o ciclo menstrual e o trabalho; 2) a resposta imune, que afeta a implementação do óvulo e a manutenção da gravidez; 3) O tom vascular, que afeta a tensão sanguínea durante a gravidez.

Entre os problemas reprodutivos causados ​​por falhas na regulação das prostaglandinas estão dismenorreia, endometriose, menorragia, infertilidade, aborto espontâneo e hipertensão da gravidez.

As prostaglandinas controlam os processos inflamatórios do corpo e a contração dos brônquios. Quando a inflamação se estende mais do que o normal, artrite reumatóide, uveíte (inflamação ocular) e várias doenças alérgicas, incluindo asma, podem se desenvolver.

Prostaglandinas controlam a homeostase cardiovascular e a atividade celular vascular. Quando a atividade da prostaglandina está com defeito, infartos, trombose, trombofilia, sangramento anormal, aterosclerose e doença vascular periférica podem ocorrer.

Pode atendê -lo: abundância relativa

As prostaglandinas têm efeitos imunossupressores e podem ativar carcinógenos, favorecendo o desenvolvimento do câncer. A superexpressão da enzima COX-2 pode acelerar a progressão do tumor.

Uso clínico

Os Prostaglandins invadiram o cenário clínico de 1990. Eles são fundamentais para o tratamento do glaucoma devido à sua poderosa capacidade de reduzir a pressão intra -ocular.

Prostaciclina (pgf₂) é o inibidor mais poderoso da agregação de plaquetas. Desconsiderar agregações plaquetárias já presentes no sistema circulatório. Prostaciclin é benéfico no tratamento de pacientes com hipertensão pulmonar.

O PGE₁ E PGE₂ Sintético são usados ​​para induzir trabalho. O PGE₁ Também é usado para manter o canal arterial Nos casos de doença cardíaca congênita infantil.

O tratamento com prostaglandinas exógenas pode ajudar nos casos em que a produção de prostaglandinas endógenas é ruim.

Exemplos de prostaglandinas

Pge₂ É a prostaglandina presente na maior variedade de tecidos, por isso tem funções muito variadas. Ele intervém na resposta à dor, vasodilatação (protege da isquemia) e broncoconstrição, proteção gástrica (modula a secreção de ácido e fluxo sanguíneo do estômago), a produção de muco e febre.

No endométrio, a concentração de PGE₂ Aumenta na fase alaúde do ciclo menstrual, atingindo seu máximo durante a menstruação, indicando que essa prostaglandina tem um papel importante na fertilidade feminina.

O PGD₂ Está presente no sistema nervoso central e nos tecidos periféricos. Tem capacidade homeostática e inflamatória. Intervém no controle do sono e percepção da dor. Está envolvido na doença de Alzheimer e na asma.

PGF_2α Está presente nos músculos lisos dos brônquios, vasos sanguíneos e útero. Intervém em broncoconstrição e tom vascular. Pode causar abortos.

Tromboxanos a₂ e B₂ (TXA₂, Txb₂) São prostaglandinas presentes nas plaquetas. Prostaciclina (pgf₂) é uma prostaglandina presente no endotélio arterial.

TXA₂ e txb₂ Eles são vasoconstritores que promovem a agregação plaquetária. PGF₂ é tudo ao contrário. A homeostase do sistema circulatório depende da interação entre essas prostaglandinas.

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