Haploinsuficiência

O que é suprimento de hapleiros?

O Haploinsuficiência É um fenômeno genético no qual um portador individual de um único alelo dominante expressa um fenótipo anormal que não é característico dessa característica. Ou seja, o único alelo é incapaz de produzir proteína suficiente para garantir a função normal. É, portanto, uma exceção às relações clássicas de domínio/recessividade.

De certa forma, é diferente da dominância incompleta, já que o haploinffice. A haploinsuficiência deriva da expressão alterada ou insuficiente do produto codificado pelo alelo funcional solitário.

É, então, uma condição alélica que pode afetar tanto heterozigotos quanto hemicigotos em indivíduos diplóides. É um termo médico definir certas condições, quase sempre metabólicas, de base genética. É, até certo ponto, uma dominância incompleta com consequências clínicas.

Todos os seres humanos são hemicigóticos para o torque cromossômico sexual. Homens, porque eles carregam um único cromossomo X, além de um cromossomo e isso não é homólogo ao anterior.

Mulheres, porque mesmo quando carregam duas cópias do cromossomo X, apenas uma é funcional em cada célula do corpo. O outro é inativado pelo silenciamento genético e, portanto, em geral, geneticamente inerte.

No entanto, os seres humanos não são haploinsuflativos para todos os genes transportados pelo cromossomo X.

Outra maneira de ser hemicigoto (não sexual) para um gene específico é ter um alelo específico no locus específico em um cromossomo, e uma deleção no par de contraparte.

Haploinsuficiência não é uma mutação. No entanto, uma mutação no gene de interesse afeta o comportamento fenotípico em um heterozigótico haploinffic, uma vez que o único alelo funcional do gene não é suficiente para determinar a normalidade de seu portador.

Haploinsufficiencias são geralmente pleiotrópicas.

Haploinsuficiência em heterozigótico

As características monogênicas são determinadas pela expressão de um único gene. Estes são os casos típicos de interação alélica, que dependendo da constituição genética do indivíduo, terão uma manifestação única, quase sempre de tudo ou nada.

Isto é, o homozigoto dominante (Aa) e heterozigotos (Aa) Eles mostrarão o fenótipo selvagem (ou "normal"), enquanto homozigotos recessivos (aa) Eles mostrarão o fenótipo mutante. Isso é o que chamamos de interação alélica dominante.

Quando o domínio está incompleto, a característica heterozigótica é intermediária como resultado de uma dosagem genética diminuída. Em heterozigotos opeutiful -softwoil, que essa dosagem tão baixa não permite desempenhar a função que o produto do gene deve cumprir.

Este indivíduo mostrará o fenótipo de sua heterozigosidade para este gene como uma doença. Muitos doenças autossômicas dominantes atendem a este critério, mas não todas.

Isto é, o homozigotus dominante será saudável, mas indivíduos com qualquer outra constituição genética não. Na normalidade homozigótica dominante será a saúde do indivíduo. No heterozigoto, a manifestação da doença será dominante.

Essa aparente contradição é simplesmente uma conseqüência do efeito deletério (clínico) de um gene que não é expresso em níveis adequados.

Haploinsuficiência em hemicigotos

A situação muda (do ponto de vista do genótipo) nos hemicigotos, já que falamos sobre a presença de um único alelo para o gene. Isto é, como se fosse um haplóide parcial para esse grupo de locus ou loci.

Isso pode acontecer, como mencionamos, em transportadoras de exclusão ou em transportadores de cromossomos sexuais dimórficos. No entanto, o efeito de dosagem diminuído é o mesmo.

Pode, no entanto, casos um pouco mais complicados. Por exemplo, na síndrome de Turner apresentada com um único cromossomo X (45, XO), a doença não parece devida à condição fenotípica hemicigótica do cromossomo X.

Em vez disso, aqui o suprimento de haploins é devido à presença de alguns genes que normalmente se comportam como pseudoautoossomicossomic. Um desses genes é o gene Shox, que normalmente escapa à inativação ao silenciar em mulheres.

É também um dos poucos genes compartilhados pelos cromossomos X e Y. Isto é, normalmente é um gene "diplóide" em mulheres e homens.

A presença de um alelo mutante nesse gene em mulheres heterozigotas, ou uma exclusão (ausência) dela em uma mulher, será responsável por haplioinsuficiancia de Shox.

Uma das manifestações clínicas da condição de haploinffic para este gene é a curta estatura.

Causas e efeitos

Para cumprir seus papéis fisiológicos, uma proteína com atividade enzimática deve atingir pelo menos um limiar de ação que suplanta as necessidades da célula ou o organismo. Caso contrário, ele dará origem a uma deficiência.

Um exemplo simples de baixo limiar metabólico.

Sem a ação combinada da expressão dos dois alelos do gene que a codifica, a diminuição dos níveis de telomerase resulta em uma alteração no controle do comprimento dos telômeros.

Isso geralmente se manifesta como distúrbios degenerativos no indivíduo afetado.

Outras proteínas que não são enzimas podem dar origem a uma deficiência porque, por exemplo, elas não são suficientes para cumprir um papel estrutural na célula.

Ribosomapatías em humanos, por exemplo, incluem uma série de distúrbios causados ​​principalmente por alterações na biogênese de ribossomos ou por haploinsuficiência.

Neste último caso, uma diminuição nos níveis normais de disponibilidade de proteínas ribossômicas leva a uma alteração global na síntese de proteínas. A manifestação fenotípica dessa disfuncionalidade acentuada dependerá do tipo de tecido ou da célula afetada.

Em outros casos, a haploinsuficiência é causada por baixos níveis de proteína que não são capazes de contribuir para a ativação de outros.

Essa distorção por dose inadequada pode, portanto, levar a uma condição metabólica ruim, uma falta estrutural que afeta outras funções ou a ausência de expressão de outros genes ou atividade de seus produtos.

Isso explicaria muito as manifestações pleiotrópicas nas síndromes clínicas que são características das haplionsufficiências.

O produto genético Shox, Apesar das complicações derivadas de sua residência em um par cromossômico complexo, é um bom exemplo disso. O gen Shox É um gene homeótico, e é por isso que sua deficiência afeta diretamente o desenvolvimento morfológico normal do indivíduo.

Outras haploinsufliências podem derivar de retagulos cromossômicos da região transportadora do gene afetado, que sem mutação ou exclusão, afetam ou cancelam os níveis de expressão do alelo modificado.

Referências

1. Cohen, J. eu. Deficiência de GATA2 e doença do vírus Epstein-Barr. Fronteiras em imunologia.
2. Fiorini, e., Santoni, a., COLLA, s. Telômeros disfuncionais e distúrbios hematológicos. Diferenciação.