Mecanismo de ação do fator de transcrição, tipos, funções

A Fator de transcrição É uma proteína "acessória" regulatória necessária para a transcrição genética. A transcrição é a primeira etapa da expressão genética e implica a transferência de informações contidas no DNA para uma molécula de RNA, que é subsequentemente processada para dar origem a produtos genéticos.

A RNA polimerase II é a enzima encarregada da transcrição da maioria dos genes eucarióticos e produz, além de alguns pequenos RNAs, os RNAs mensageiros que serão traduzidos em proteínas. Esta enzima requer a presença de um tipo de fator de transcrição conhecido como fatores de transcrição geral ou basal.

Tipo de fator de transcrição "Fechamento de leucina" (fonte: i, spletete [CC BY-SA 3.0 (http: // criativecommons.Org/licenças/BY-SA/3.0/)] via Wikimedia Commons)

No entanto, esses não são os únicos fatores de transcrição que existem na natureza, pois existem proteínas "não gerais", tanto em eucariotos quanto em procariontes e arcos, envolvidos na regulação da transcrição genética específica do tecido (em organismos multicelulares ) ou na regulação da atividade gênica em resposta a vários estímulos.

Esses fatores de transcrição são efetores de grande importância e podem ser encontrados virtualmente em todos os organismos vivos, pois representam a principal fonte de regulação da expressão genética.

Estudos detalhados de diferentes fatores de transcrição em diferentes tipos de organismos vivos indicam que eles têm uma estrutura modular, na qual uma região específica é responsável pela interação com o DNA, enquanto outros produzem os efeitos estimulantes ou inibitórios.

Os fatores de transcrição, então, participam da modelagem dos padrões de expressão genética que não têm nada a ver com as mudanças na sequência de DNA, mas com mudanças epigenéticas. A ciência responsável pelo estudo dessas mudanças é conhecida como epigenética.

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Mecanismo de ação

Para exercer suas funções, os fatores de transcrição devem ser capazes de reconhecer e unir especificamente uma sequência de DNA específica para influenciar positiva ou negativamente a transcrição da referida região do DNA.

Os fatores gerais de transcrição, que são basicamente os mesmos para a transcrição de todos os genes tipo II nos eucariotos, são montados pela primeira vez na região promotora do gene, direcionando assim o posicionamento da enzima polimerase e a "abertura" da hélice dupla.

O processo é dado por várias etapas consecutivas:

- União do fator de transcrição geral tfiid para uma sequência de Timina repetida (T) e adenina (a) no gene conhecido como “a caixa Tata”; Isso causa distorção de DNA necessária para a união de outras proteínas para a região promotora.

- Conjunto posterior de outros fatores gerais (tfiib, tfiih, tfih, tfiie, tfiif, etc.) e da RNA polimerase II, formando o que é chamado Complexo de iniciação da transcrição.

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- Libertação do complexo de iniciação, fosforilação da polimerase pelo fator TFIIH e o início da transcrição e síntese de uma molécula de RNA a partir da sequência do gene que é transcrito.

Ativação e repressão da transcrição

Como mencionado, os fatores de transcrição "não -gerais" podem regular a expressão de genes, seja positiva ou negativamente.

Ativação

Algumas dessas proteínas contêm, além dos domínios estruturais da união de DNA, outras razões conhecidas como domínios de ativação, que são ricos em resíduos ácidos, resíduos de glutamina ou prolina.

Esses domínios de ativação interagem com os elementos do complexo dos fatores de transcrição geral ou com moléculas de coativação relacionadas que interagem diretamente com o complexo. Essa interação resulta na estimulação da montagem do complexo transcriptivo ou no aumento de sua atividade.

Repressão

A maioria dos fatores de transcrição inibem a transcrição ao interferir na atividade dos fatores de transcrição que agem positivamente, bloqueando seu efeito estimulante. Eles podem trabalhar bloqueando a união do fator positivo para o DNA ou agindo sobre os fatores que inativam a estrutura da cromatina.

Outros fatores inibitórios agem bloqueando diretamente a transcrição, sem bloquear a ação de qualquer fator transcricional ativador; e diminuir o nível basal de transcrição, para um nível ainda mais baixo do que o alcançado na ausência de fatores de ativação.

Como as proteínas ativadoras, os fatores de repressão agem direta ou indiretamente com fatores de transcrição basal ou geral.

Pessoal

Embora a maioria dos fatores de transcrição seja classificada de acordo com as características ou identidade de seus domínios de união de DNA, existem alguns, também classificados como fatores de transcrição, que não interagem diretamente com o DNA e são conhecidos como fatores de transcrição "indiretos".

Fatores de transcrição direta

Eles são os fatores de transcrição mais comuns. Eles têm domínios de união de DNA e podem ativar ou inibir a expressão gênica por meio de sua união para regiões de DNA específicas. Eles diferem um do outro, especialmente em relação aos domínios da união de DNA e seu estado de oligomerização.

As famílias mais estudadas e reconhecidas desse tipo de fatores são:

Helix-gutero-hélice ("Helix-turn-hélice”, Hth)

Esta foi a primeira família de fatores com domínios da união de DNA que foi descoberta e está presente em muitos eucariotos e procariontes. Seu motivo para o reconhecimento consiste em uma hélice α, uma curva e uma segunda hélice α.

Eles têm domínios conservados de glicina na região do turno e também alguns resíduos hidrofóbicos que ajudam a estabilizar o arranjo das duas hélices na unidade HTH.

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 Homeodomínio

Está presente em um grande número de proteínas reguladoras eucarióticas. As primeiras sequências foram reconhecidas nas proteínas reguladoras do desenvolvimento de Drosophila. Este domínio contém uma razão para ingressar no DNA e uma hélice α adicional, além de um braço n-terminal estendido.

Dedos de zinco

Foram descobertos no fator de transcrição tfiiia de Xenopus E foi demonstrado que eles participam de muitos aspectos da regulação genética eucariótica. Eles são encontrados em proteínas induzidas por sinais de diferenciação e crescimento, em Protooncogenes e em alguns fatores de transcrição geral.

Eles são caracterizados pela presença de repetições em um lote de motivos de zinco de 30 resíduos que contêm vários resíduos e resíduos de histidina.

Receptores esteróides

Esta família inclui proteínas regulatórias significativas que, além de ter um domínio para a união dos hormônios, têm um domínio da união de DNA e geralmente atuam como ativadores transcricionais.

Os domínios da união contêm 70 resíduos, entre os quais 8 são resíduos de cisteína retidos. Alguns autores consideram que esses fatores podem formar um par de dedos de zinco, dada a presença de dois jogos de quatro cisten.

LEUCINA E FELIÇÃO DE HELIA-BUCLE HERICE ("Hélice-loop-hélice ")

Esses fatores de transcrição estão envolvidos na diferenciação e desenvolvimento e trabalho para a formação de um heterodímero. O domínio de fechamento da leucina é observado em vários eucariotos e é caracterizado por dois subdomínios: o fechamento das leucinas que medem a dimerização e uma região básica para união com DNA.

Razões β razões           

Eles são encontrados principalmente em fatores eucarióticos e distinguem.

Fatores de transcrição indiretos

Esse tipo de fatores de transcrição exerce seus efeitos regulatórios na expressão genética não através de sua interação direta com o DNA, mas através das interações proteína-proteína com outros fatores de transcrição que interagem com o DNA. É por isso que eles são chamados de "indiretos".

O primeiro a descrever foi o trans-ativador do vírus de "Herpes simples " (HSV) conhecido como VP16, que se liga ao fator OCT-1 quando as células são infectadas com esse vírus, estimulando a transcrição de um gene específico.

Os fatores desse tipo, como os que são vinculativos ao DNA, podem ativar ou reprimir a transcrição de genes, para que sejam chamados de "coercivadores" e "corrigidos", respectivamente.

Regulamento

Essas proteínas podem ser reguladas em dois níveis: em sua síntese e em sua atividade, o que depende de diferentes variáveis ​​e várias situações.

Regulação da síntese

A regulação de sua síntese pode estar relacionada à expressão específica do tecido de certos fatores de transcrição. Um exemplo disso pode ser o fator Myod, sintetizado apenas em células musculares esqueléticas e é necessário para a diferenciação de seus fibroblastos indiferenciados.

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Embora a regulação da síntese seja fundamentalmente usada para o controle da expressão genética em tipos e tecidos específicos de células, essa não é a única maneira, uma vez que a síntese de fatores envolvidos na indução de genes que participam da resposta também é regulada a vários estímulos.

Regulação da atividade

Outro mecanismo de regulação para fatores de transcrição é a regulação de sua atividade, o que tem a ver com a ativação de outros fatores de transcrição pré -existentes que exercem efeitos positivos ou negativos na atividade de um determinado fator.

A ativação desses fatores "secundários" geralmente ocorre através de diferentes mecanismos, como a união do ligante, alterações nas proteínas-proteínas, interações de fosforilação, entre outros.

Funções e importância

Os fatores de transcrição participam de uma variedade de processos, como desenvolvimento embrionário, crescimento e diferenciação, controle do ciclo celular, adaptação às condições ambientais flutuantes, manutenção de padrões específicos de síntese de proteínas de células e tecidos, etc.

Nas plantas, por exemplo, elas têm funções importantes na defesa e em eventos de resposta a diferentes tipos de estresse. Foi determinado que a osteogênese em animais é controlada por fatores de transcrição, bem como por muitos outros processos de diferenciação de diferentes linhas celulares.

Dada a importância dessas proteínas nos organismos, não é incomum pensar que alterações nesses elementos regulatórios causarão sérias alterações patológicas.

No caso dos seres humanos, as patologias associadas a fatores de transcrição podem ser distúrbios de desenvolvimento (devido a mutações que produzem inativação de fatores de transcrição, por exemplo), distúrbios na resposta hormonal ou câncer.

Referências

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