Domínio sh2

Qual é o domínio SH2?

Ele Domínio sh2 (SRC Homology 2) É um domínio proteico altamente preservado na evolução e presente em mais de 100 proteínas diferentes, a oncoproteína SRC mais destacada, envolvida no processo de transdução de sinal dentro da célula dentro da célula.

A função de domínio é a união às seqüências de tirosinas fosforiladas em proteínas brancas; Esta união desencadeia uma série de sinais que regulam a expressão de genes. Este domínio também foi encontrado na enzima tirosina fosfatase.

Geralmente, os domínios SH2 são encontrados junto com outros domínios que foram associados a rotas de transdução de sinal. Uma das interações mais comuns é a conexão com o domínio SH2 e SH3, que parece estar envolvido na regulação da interação com sequências ricas em prolina.

As proteínas podem conter um único SH2 ou mais domínio, como é o caso da proteína GAP e da subunidade p85 do fosfoosyxetol 3-massas.

O domínio SH2 tem sido amplamente estudado pela indústria farmacêutica, a fim de gerar medicamentos para combater doenças como câncer, alergias, doenças autoimunes, asma, AIDS, osteoporose, entre outros.

Características do domínio SH2

O domínio SH2 consiste em cerca de 100 aminoácidos conectados a domínios catalíticos. O exemplo mais óbvio são as enzimas quinase tirosina, responsáveis ​​por catalisar a transferência de um grupo de fosfato de ATP para resíduos de aminoácidos e tirosinas.

Além disso, os domínios SH2 foram relatados em domínios não catalíticos, como CRK, GRB2/SEM5 e NCK.

Os domínios SH2 estão presentes nos eucariotos superiores e foi sugerido que eles também aparecem em leveduras. Sobre bactérias, em Escherichia coli Um módulo que lembra os domínios sh2 foi relatado.

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A proteína SRC é a primeira quinase nua tirosina, que quando mutações provavelmente está envolvida na regulação da atividade da quinase e também para incentivar as interações dessas proteínas com outros componentes dentro da célula.

Após a descoberta de domínios na proteína SCR, o domínio SH2 foi identificado em um número significativo de proteínas muito variadas, que incluem proteínas quinase tirosina e fatores de transcrição.

Estrutura

A estrutura do domínio SH2 foi revelada pelo uso de técnicas como difração de raio -x, cristalografia e RMN (ressonância magnética nuclear), encontrando padrões comuns na estrutura secundária dos domínios SH2 estudados.

O domínio SH2 tem cinco razões altamente preservadas. Um domínio genérico consiste no centro de folhas β com pequenas porções adjacentes de folhas β antipaallala, flanqueadas duas α hélices.

Os resíduos de aminoácidos em um lado da folha e na região terminal αA estão envolvidos na coordenação da união dos peptídeos. No entanto, o restante das características das proteínas é bastante variável entre os domínios estudados.

Na porção do carbono terminal, há um resíduo de isoleucina na terceira posição e forma uma bolsa hidrofóbica na superfície do domínio SH2.

Uma característica importante é a existência de duas regiões, cada uma com uma função específica. A área localizada entre o primeiro α e a folha β é o local de reconhecimento de fosfotirosina.

Da mesma forma, a região entre a folha β e a hélice α do carbono terminal forma uma região responsável por interagir com o desperdício do carbono terminal da fosfotirosina.

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Funções

A função do domínio SH2 é o reconhecimento do estado de fosforilação no desperdício do aminoácido da tirosina. Esse fenômeno é crucial na transdução de sinal, quando uma molécula localizada fora da célula é reconhecida por um receptor de membrana e processada dentro do interior.

A transdução de sinal é um evento muito importante na regulamentação, na qual a célula responde a mudanças em seu ambiente extracelular. Esse processo ocorre graças à transdução de sinais externos contidos em certos mensageiros moleculares através de sua membrana.

A fosforilação da tirosina leva à ativação seqüencial das interações proteína-proteína, o que resulta na mudança na expressão gênica ou na alteração da resposta celular.

As proteínas contendo domínios SH2 estão envolvidas em estradas regulatórias relacionadas a processos celulares indispensáveis, como o retroglo do citoesqueleto, homeostase, respostas imunes e desenvolvimento.

Evolução

A presença do domínio SH2 foi relatada no corpo primitivo unicelular Monosiga brevicollis. Pensa -se que esse domínio evoluiu como uma unidade de sinalização invariável com a aparência da fosforilação da tirosina.

Especula -se que a disposição ancestral do domínio serviu para direcionar as cinases para seus substratos. Assim, com o aumento da complexidade nos organismos, os domínios SH2 adquiriram novas funções no curso da evolução, como a regulação toostal do domínio catalítico das cinases.

Implicações clínicas

Linfoproliferativo ligado a x

Alguns domínios SH2 mutados foram identificados como causas da doença. Mutações sh2 na causa da SAP.

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A proliferação é gerada porque a mutação dos domínios SH2 causa vias de sinalização entre as células B e T, o que leva a infecções virais e ao crescimento descontrolado das células B. Esta doença tem uma alta taxa de mortalidade.

Agammaglobulinemia ligada ao cromossomo X

Da mesma forma, mutações puntal no domínio SH2 da proteína quinase de Bruton são a causa de uma condição chamada Agammaglobulinemia.

Essa condição está ligada ao cromossomo X, é caracterizado pela falta de células B e uma diminuição forçada nas concentrações de imunoglobulina.

Síndrome de Noonan

Finalmente, mutações no terminal nion n do domínio SH2 na proteína farosina farosina 2 são a causa da síndrome de Noonan.

Essa patologia é caracterizada principalmente por doenças cardíacas, baixa estatura devido à diminuição da velocidade de crescimento e anomalias faciais e esqueléticas. Além disso, a condição pode apresentar atraso mental e psicomotor em um quarto dos casos estudados.