Dedos de zinco, estrutura, classificação, função

Estrutura primária de um domínio do dedo de zinco C2H2, incluindo os links que coordenam o íon de zinco e com um fundo de "mão e dedo". Angel Herraez, Wikimedia Commons

O Dedos de zinco (ZF) são motivos estruturais presentes em um grande número de eucariotos. Eles pertencem ao grupo de metaloproteínas, pois são capazes de unir o íon metal de zinco, o que eles exigem para sua operação. Prevê -se que mais de 1500 domínios ZF existem em cerca de 1000 proteínas diferentes em humanos.

O termo dedo de zinco ou "dedo de zinco" foi cunhado pela primeira vez em 1985 por Miller, McLachlan e Klug, enquanto estudava em detalhes os pequenos domínios do DNA do DNA do fator transcricional tfiiia de Xenopus laevis, descrito por outros autores alguns anos antes.

As proteínas com motivos de ZF são os mais abundantes no genoma dos organismos eucarióticos e participam da diversidade de processos celulares essenciais, entre os quais a transcrição genética, a tradução de proteínas, o metabolismo, a dobra e a montagem de outras proteínas e lipídios se destacam, a morte celular programada, entre outros.

Estrutura

A estrutura dos motivos ZF é extremamente preservada. Geralmente, essas regiões repetidas têm 30 a 60 aminoácidos, cuja estrutura secundária é como duas folhas antiparalelas beta que formam um garfo e um proxy alfa, que é denotado como ββα.

Essa estrutura secundária é estabilizada por interações hidrofóbicas e pela coordenação de um átomo de zinco dado por duas cisteína e dois resíduos de histidina (Cys₂Dele₂). No entanto, existem ZF que podem coordenar mais de um átomo de zinco e outros onde a ordem de Cys e seus resíduos variam.

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Os ZFs podem ser repetidos em lote, configurados linearmente na mesma proteína. Todos têm estruturas semelhantes, mas podem se diferenciar quimicamente por variações de desperdício de aminoácidos importantes para o cumprimento de suas funções.

Uma característica comum entre o ZF é sua capacidade de reconhecer moléculas de DNA ou RNA de diferentes comprimentos, e é por isso que eles foram inicialmente considerados apenas fatores transcritivos.

Em geral, o reconhecimento é de 3pb de regiões no DNA e é alcançado quando a proteína com o domínio ZF apresenta a hélice alfa ao sulco principal da molécula de DNA.

Classificação

Existem diferentes razões de ZF que diferem entre si por sua natureza e pelas diferentes configurações espaciais que alcançam a coordenação se vincula com o átomo de zinco. Uma das classificações é a seguinte:

C₂H₂

Este é um motivo comumente encontrado no ZF. A maioria dos motivos c₂H₂ Eles são específicos para interação com DNA e RNA, no entanto, foram observados participando de interações proteína-proteína. Eles têm entre 25 e 30 resíduos de aminoácidos e estão dentro da maior família de proteínas regulatórias em mamíferos.

C₂H

Interagir com o RNA e algumas outras proteínas. Eles são observados principalmente como parte de algumas proteínas do capsídeo de retrovírus, colaborando na embalagem do RNA viral logo após a replicação.

C₄ (loop ou fita)

Proteínas com este motivo são enzimas responsáveis ​​pela replicação e transcrição do DNA. Um bom exemplo disso pode ser as enzimas brutas de fagos t4 e t7.

C₄ (Família Gata)

Esta família ZF inclui fatores de transcrição que regulam a expressão de genes importantes em numerosos tecidos durante o desenvolvimento de células. Gata-2 e 3 fatores, por exemplo, estão envolvidos na hematopoiese.

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C₆

Esses domínios são típicos de leveduras, especificamente a proteína GAL4, que ativa a transcrição de genes envolvidos no uso de galactose e melibious.

Dedos de zinco (c₃HC₄-C₃H₂C₃)

Essas estruturas específicas têm 2 subtipos de domínio ZF (C₃HC₄ e C₃H₂C₃) e estão presentes em inúmeras proteínas animais e vegetais.

Eles são encontrados em proteínas como o RAD5, envolvidas no reparo do DNA em organismos eucarióticos. Eles também são encontrados em Rag1, indispensáveis ​​para a reconfiguração de imunoglobulinas.

H₂C₂

Esse domínio ZF é altamente preservado em integrais de retrovírus e retrotransposon; Ao ingressar na proteína branca, causa mudanças conformacionais na mesma.

Funções

Domínios ZF As proteínas servem a vários propósitos: elas podem ser encontradas em proteínas ribossômicas ou adaptadores transcriptivos. Eles também foram detectados como parte integrante da estrutura da RNA polimerase II de levedura.

Eles parecem estar envolvidos na homeostase intracelular de zinco e na regulação da apoptose ou morte celular programada. Além disso, existem algumas proteínas ZF que funcionam como acompanhantes para dobrar ou transporte de outras proteínas.

União lipídica e um papel fundamental nas interações proteína-proteína também são funções excelentes dos domínios ZF em algumas proteínas.

Importância biotecnológica

Ao longo dos anos, o entendimento estrutural e funcional dos domínios ZF permitiu grandes avanços científicos que implicam o uso de suas características para fins biotecnológicos.

Como algumas proteínas ZF têm uma grande especificidade devido a certos domínios de DNA, muito esforço é atualmente investido no design específico da ZF, que pode fornecer avanços valiosos na terapia genética em humanos.

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Aplicações biotecnológicas interessantes também surgem do design de proteínas com ZF modificado por engenharia genética. Dependendo da extremidade desejada, alguns deles podem ser modificados pela adição de dedos com os dedos "Poli Zinc", que são capazes de reconhecer praticamente qualquer sequência de DNA com grande afinidade e especificidade.

A edição genômica com nucleas modificados é uma das aplicações mais promissoras hoje. Este tipo de edição oferece a possibilidade de realizar estudos sobre função genética diretamente no sistema de interesse.

A engenharia genética usando o ZF nucleasas modificado chamou a atenção dos cientistas no campo da melhoria genética de cultivares de importância agronômica. Essas nucleas têm sido usadas para corrigir um gene endógeno que produz formas resistentes a herbicidas em plantas de tabaco.

Nucleas com ZF também foram usadas para a adição de genes em células de mamíferos. As proteínas em questão foram usadas para gerar um conjunto de células de camundongos isogênicos com uma série de alelos definidos para um gene endógeno.

Esse processo tem uma aplicação direta na rotulagem e na criação de novas formas alélicas para estudar as relações de estrutura e função em condições de expressão nativa e em ambientes isogênicos.

Referências

1. Berg, j. M. (1990). Domínios de dedo de zinco: hipóteses e conhecimento atual. Revisão anual de biofísica e química biofísica, 19(39), 405-421.
2. Kluska, k., Adamczyk, J., & Krȩzel, um. (2017). Propriedades de ligação de metal dos dedos de zinco com um local de ligação de metal naturalmente altela. Metalômica, 10(2), 248-263.